Depois de Sydney aceitar ser membro do novo sector secreto da CIA, conhecido por APO, fica chocada ao descobrir que é Arvin Sloane (Ron Rifkin) que comanda a unidade. Sem uma réstea de confiança no seu director, Sydney mantém-se atenta aos seus movimentos, juntamente com os colegas Michael Vaughn (Michael Vartan), Dixon (Carl Lumbly) e Marshall (Kevin Weisman). Ao mesmo tempo que controla estas suspeitas em relação a Sloane, a agente especial continua a trabalhar com Nadia (Mía Maestro), a sua meia-irmã e filha de Sloane, de forma a não perder a sua confiança.

Vaughn, o colega e noivo de Sydney, faz-lhe uma revelação explosiva quando ao dizer-lhe que pode não ser o homem que ela pensa, deixando a agente devastada. Mais tarde o casal sofre um grave acidente de carro, ficando as suas vidas em perigo. Depois de sobreviverem ao acidente, Sydney descobre que Vaughn está sob investigação devido à suspeita de ser um agente duplo. Isto leva-a a questionar se o trabalho que desenvolveram e a relação pessoal que construíram durante anos foi tudo uma grande mentira, ou não. Quando descobre que espera um filho de Michael Vaughn, Sydney mostra-se determinada a descobrir a verdade sobre o homem que ama.

A experiência quase mortal de Jack Bristow (Victor Garber) e a verdade por detrás do facto de este ter acreditado ser o assassino da sua ex-mulher e mãe de Sydney, Irina Derevko (Lena Olin), quando não o foi, fortificou os laços entre pai e filha. O seu passado e a traição de Irina deixa Jack preocupado com a situação da filha, receando que esta tenha o mesmo destino. O experiente agente vai lidar com a nova condição de avô, apesar de ainda continuar a aprender a ser pai. Também Sloane tem que lutar com os seus demónios enquanto tenta encontrar uma cura para a filha Nadia, que entra em coma.

Novos agentes são introduzidos na trama e uma organização nefasta comprometerá a vida de Sydney, que terá que enfrentar as novas dificuldades e o peso do seu passado, enquanto tenta proteger a vida do seu filho, lutar com os maus da fita e fazer do mundo um sítio seguro.