Guiado pela sua ambição, Eli Stone (Jonny Lee Miller) construiu uma promissora carreira numa empresa de advogados de São Francisco. No entanto, a sua vida perfeita começa a ressentir-se quando Eli experiencia uma série de estranhas alucinações. Desta forma, ele acaba por recorrer ao seu irmão neurologista, Nathan (Matt Letsher), que lhe diz que não há nada de errado com ele.

À medida que as alucinações aumentam, em quantidade e surrealidade, aumenta também a necessidade de perceber a origem dos seus delírios. Desta forma, Eli recorre à ajuda de Dr. Chen (James Saito), um acupunctor chinês especialista em medicina holística. Apesar de céptico em relação aos seus métodos de trabalho, o advogado acredita que Dr. Chen o pode ajudar a relembrar memórias importantes.

O aumento das visões de Eli começam a afectar o seu trabalho, as suas relações e a maneira como os outros o vêem. Nathan começa a reconhecer episódios similares aos que o pai de ambos teve no passado. Após uma revisão dos sintomas de Eli, o médico da família descobre que este sofre de um inoperável aneurisma cerebral. Se Nathan representa a ciência, Dr. Chen representa a fé, e este último opta pela justificação pela fé e divindade: Eli poderá ser um profeta.

Apesar de lhe terem dito que o aneurisma cerebral de que sofria era inoperável, a verdade é que Eli consegue, já no final da primeira temporada, tratar e acabar com a doença. Colocam-se então as questões: Será que as suas visões irão acabar agora que está livre do aneurisma? Ou irão continuar e provar de uma vez por todas que ele é um profeta da modernidade? A segunda temporada de ‘Eli Stone’ irá responder a estas e outras questões de maneira que irá surpreender os telespectadores e reafirmar a fresca e acessível abordagem a assuntos relacionados com a fé e a espiritualidade.

Esta temporada vai contar com as participações especiais de actrizes conceituadas como Sigourney Weaver, no papel da nova terapeuta de Eli (primeiro episódio da segunda temporada – ‘Path’) e Katie Holmes no papel de Grace Fuller, uma jovem advogada que conhece e se interessa por Eli num jogo de basebol (segundo episódio da segunda temporada – ‘Grace’).