Protagonizada pelo galardoado Matt Le Blanc, Joey conta a história do ingénuo, inocente e eterno aspirante a actor Joey Tribbiani – que dá nome à série. Mulherengo, irreverente e persistente, Joey decide deixar Nova Iorque e mudar-se para Hollywood a fim de lutar pelo seu sonho: tornar-se uma grande estrela de cinema. O que lhe falta em termos de cultura geral, Joey compensa com a sua larga experiência em relacionamentos pessoais: a sua lista de casos amorosos é interminável.

Depois de dizer adeus a Nova Iorque e renunciar a um período em que os seus amigos eram a sua família, Joey dá as boas-vindas à cidade de Los Angeles e a uma nova etapa em que a sua família se converte no seu grupo de amigos.

Ao reencontrar a sua extravagante e peculiar irmã Gina (Drea de Matteo), Joey passa a viver com Michael (Paulo Constanzo), o seu sobrinho de 20 anos que tem um coeficiente intelectual de génio, e de quem se torna o melhor amigo. Juntamente com a sua manager Bobby (Jennifer Coolidge) e com a vizinha Alex (Andrea Anders), Joey, Michael e Gina proporcionam momentos de pura comédia.