É uma ex-líder da claque que já teve um caso com Puck, Matt, Sam e Finn. É uma das amigas de Quinn, mas passa a odiá-la quando Quinn começa a se aproximar de Puck. Apesar de no inicio não gostar muito do clube Glee, depois passa a admitir que cantar no coro "é a melhor parte do seu dia". É ambiciosa e não deixa que ninguém se meta no seu caminho. Na 2ª temporada namora com Artie e Sam. Santana atribui o seu mal humor ao fato de ter que esconder a sua sexualidade. No episódio "Sexy" canta com Holly Hollyday e Brittany o tema "Landslide" para demonstrar a Brittany o quanto a ama. Santana arrasou no solo que fez, ao cantar a música: "Valerie" e "Back to Black", ganhando um elogio de Rachel.